Trong tụ nhiên, thức ăn của trăn hoàng gia chủ yếu là các loài thú nhỏ, tỉ như chuột lông mềm châu Phi (Mastomys natalensis), chuột chù hay chuột vằn. Những cá thể trẻ hơn thì cũng hay ăn thịt các loài chim. Trăn có nguồn gốc bắt từ ngoài tự nhiên thường khá "kén cá chọn canh" và không thích các loại thức ăn "trong nhà" (chuột nhà, chuột cống, thức ăn đông lạnh,...) như các loại trăn quen được nuôi trong nhà.[7] Cho trăn tự bắt các con mồi còn sống thì khá nguy hiểm và không nên được thực hiện trong trường hợp người nuôi không có kinh nghiệm; nó chỉ nên được tiến hành như là giải pháp cuối cùng khi con trăn đã không ăn uống gì suốt một thời gian dài, hoặc đã sụt ký trầm trọng. Kích cỡ của con mồi phải bằng hoặc lớn hơn một chút so với chiều rộng của phần to nhất của thân trăng. Nhìn chung, trăn hoàng gia khá kén ăn và có thể nhịn đói nhiều tháng liền, nhất là trong mùa đông, giai đoạn sinh sản. Mặc dù đây không phải là điều bất thường, nhưng người nuôi trăn cũng cần chú ý không cho trăn sụt cân quá nhiều. Ký sinh trùng cũng có thể làm cho trăn biếng ăn. Một số nguyên nhân gây biếng ăn khác có thể do xúc kích (stress) do bị ôm, cầm nắm quá nhiều, hay do nhiệt độ quá cao, quá thấp, hay do không gian quá chật chội. Trong điều kiện nuôi nhốt, trăn hoàng gia thường được cung cấp một lượng thức ăn đa dạng từ các loại chuột cho đến thịt gà, tuy nhiên nguồn thức ăn giàu dinh dưỡng nhất và cũng ổn định nhất là chuột cống. Nếu như trăn tỏ ra quá "đỏng đảnh", người nuôi thường được khuyên là nên cho ăn vào ban đêm, lúc trời tối, các loại đèn đóm đều tắt suốt nhiều giờ vì loài trăn này hoạt động mạnh nhất vào lúc hoàng hôn hay bình minh. Một cách cho ăn khác là bỏ con trăn vào một hộp nhỏ và đặt ở nơi thật yên tĩnh sao cho nó không thể tập trung vào bất cứ thứ gì khác ngoài đồ ăn.[12][13]